A h-uile càil mu dheidhinn pùdar crizotinib

1. Dè a th 'ann an crizotinib pùdar?
2. A bheil piobar Crizotinib ag obair?
3. Crizotinib pùdair Stuthan agus dòighean-obrach
4. Dearbhaidhean agus comharran airson piobar Crizotinib
5. Deuchainnean clionaigeach airson crizotinib pùdar
6.Tha co-dhùnadh de phùdar crizotinib
7. Càit am faigh Crizotinib pùdar?


Bhidio crizotinib


Pùdar I.Crizotinib Caractaran bunaiteach:

ainm: Pùdar crizotinib
CAS: 877399-52-5
Foirmle Molecular: C21H22Cl2FN5O
Cuideam Molecular: 450.343
Point Fhuarach: 197-203 ° C
Temp Stòraidh: RT
Color: geal gu pùdar buidhe gorm


1. Dè a th 'ann an crizotinib pùdar?an aon rud

Pùdar crizotinib(tha an t-ainm malairt Xalkori, Pfizer) na dhroga an aghaidh aillse a 'gabhail a-steach ALC (lymphoma kinase anaplasta) agus ROS1 (c-ros oncogene 1), a chaidh aontachadh airson leigheas cuid de charcinoma sgamhain gun bheag (NSCLC) anns na SA agus cuid de dhùthchannan eile, agus a 'dèanamh deuchainnean clionaigeach a' dèanamh deuchainn air a shàbhailteachd agus a 'èifeachdas ann an lympoma cealla mòr anaplastic, neuroblastoma, agus tumors adhartach eile ann an inbhich agus clann.

Tha Crizotinib pùdar na àidseant an aghaidh aillse a 'gabhail a-steach bacadh-lympoma kinase anaplastaich agus a chaidh aontachadh bho chionn ghoirid airson leigheas carcinoma sgamhain nach eil beag cill. Tha an sgrùdadh mìorbhaileach air a' mhulcola seo gu soilleir a 'toirt ar sùilean gu dà thogalach mòra, mar a chaidh a mhìneachadh ann an Sgeama 1, tha an 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol rèisimeil targaid fìor inntinneach airson biotransformations. Gu dearbha, tha cuid de bhuidhnean rannsachaidh air na toraidhean aca a thoirt seachad mu dhòighean-obrach biocatalytic no bith-iomadachd airson a bhith a 'tighinn air an eadar-mheadhan a tha a dhìth.


2.How does Bidh crizotinib pùdar ag obair?an aon rud

Tha cruth aminopyridine aig crizotinib, agus tha e na dhìon mar phròtain kinase le bhith a 'ceangail farpaiseach taobh a-staigh pòcaid ceangail ceangailte ri ATP. Mu dheidhinn 4% de dh'euslaintich le carcinoma sgamhain nach eil beag ann an cealla, tha rèiteachadh chromosomal a tha a 'cruthachadh gine fusion eadar EML4 (' euninomaerm-microtubule-like 4 ') agus ALK (' lymphoma kinase anaplastic '), a tha a' toirt gu buil kinase foirmeil gnìomhachd a tha a 'cur ri carcinogenesis agus a rèir coltais gu bheil e a' dràibheadh ​​an fheallsanachd àrdasach. Tha gnìomhachd kinase a 'phròtain fusion air a chuir bacadh le crùdar-piobar. Tha euslaintich leis a 'ghine seo mar as trice nas òige na daoine nach eil a' smocadh aig nach eil mòran ann an gine receptor epidermal fàis fàs (EGFR) no ann an gine K-Ras. Tha an àireamh de chùisean ùra de NSL-fusion NSLC mu dheidhinn 9,000 gach bliadhna anns na SA agus mu 45,000 air feadh an t-saoghail.

Thathar den bheachd gu bheil màladairean ALK cudromach ann a bhith a 'dràibheadh ​​an fhìor-dhealbh ann an 15% de chùisean neuroblastoma, seòrsa tearc de aillse siostam nèibhs iomallach a tha a' tachairt cha mhòr a-mhàin ann am pàistean glè òg.

Tha crizotinib pùdar a 'bacadh tyrosine kinase receptor c-Met / Hepatocyte (HGFR), a tha an sàs ann an toradh a' chinnidh de ghrunn fhoillseachaidhean eachdraidheil eile de neoplasms neònach.

Thathar an-dràsta a 'smaoineachadh gu bheil crizotinib pùdar a' toirt buaidh air mar a tha fàs, imrich, agus ionnsaigh air ceallan neònach. Tha sgrùdaidhean eile a 'toirt a-mach gum faodadh pùdar Crizotinib cuideachd a bhith ag obair tro bhith a' bacadh angiogenesis ann an tinneasan malignant.

Gus a bhith a 'faighinn buaidh 1-phenylethanol viral, tha Liang agus co-luchd-obrach air grunnan meanbh-chorp a chleachdadh airson lughdachadh èifeachdach a thoirt air a' chile gu ìre eadar-mheadhanach. Bha buidhnean eile a 'feuchainn ris an èifeachdas agus an taghadh a mheudachadh a dh'ionnsaigh eadar-mheadhanach ciùrail le bhith a' cleachdadh dòighean-obrach coltach ris. Tha slighe freagarrach airson na h-adhbhar a dh'fhoillsich Koning agus co-luchd-obrach bho Pfizer a 'moladh an ro-innleachd airson a bhith a' dèanamh deoch-làidir rèisimeid le lùghdachadh NaBH4 traidiseanta, agus an uairsin air a bhith air a dhearbhadh, le rèiteachadh le PLE agus Mitsunobu a thaobh an enantiomer a dh 'fheumar.

Is e Lipases an-còmhnaidh a 'chiad roghainn nuair a tha iad a' smaoineachadh mu bhith a 'faighinn alcohols siùrail fìor-ghlan fìor enantiomeric le rùintean cinideach no modhan fuasgladh cinntig fiùghantach (DKR). A bharrachd air an sin, gabhaidh lipases a chur còmhla ri catalizan rèisidh, eadhon coilltean palladium, iridium, vanadium no ruthenium. Gu mì-fhortanach, chun na h-eòlais as fheàrr, cha d 'fhuaireadh aithisgean air lipases a bha air an cleachdadh air cinntig no DKR de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol.

Anns an oidhirp leantainneach againn a thaobh leasachadh protocolaidhean biocatalytic airson eadar-mheadhanan airson API synthesis, an seo, tha sinn a 'toirt cunntas air ar sgrùdaidhean air cinetic agus DKR de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol, eadar-mheadhan cudromach air pùdar Crizotinib sgaoileadh.


3.Stuthan pùdar crizotinib agus dòigheanan aon rud

ainm: Pùdar crizotinib
CAS: 877399-52-5
Foirmle Molecular: C21H22Cl2FN5O
Cuideam Molecular: 450.343
Point Fhuarach: 197-203 ° C
Temp Stòraidh: RT
Color: geal gu pùdar buidhe gorm

1- (2,6-Dichloro-3-fluoro-phenyl)-methanol agus isetropropenyl acetate a chaidh a cheannach bho Sigma-Aldrich. Candida antarctica lipase B (CAL B) air a cheannach bho Novozymes. Bha a h-uile stuth eile co-dhiù ìre ath-bheòthail.

  • Ath-bheachdan co-dhùnaidhean cinnidh

Chaidh am measgachadh freagairt a dhèanamh le fuasgladh 3 mL de 0.048 mmol 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -hanol, 0.096 mmol acyl agus 60 mg de enzyme (20% w / v) ann an solmhadair. Chaidh na h-ath-sgrùdaidhean a dhèanamh ann am plèanaichean carbaca silicon aig teòthachd 60-80 ° C, fo ghluasad magnetach gus 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethyl acetate (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 5H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Gus sgrion a dhèanamh air buaidh nam pàirtean eadar-dhealaichte de mhodhan-freagairt, chaidh einnseanairean, solventach, tabhartaiche acile agus teòthachd a mheasadh. Chaidh beagan de 20 μL a ghluasad gu vial ùr agus chaidh 980 μL de acetate ethyl a chur ris agus a sgrùdadh anns an GC -FID.

  • Ath-bheachdan dùmhlachd kinetic dinimigeach (DKR) ann an sruth leantainneach

Chaidh deuchainnean sreathan leantainneach a dhèanamh a 'cleachdadh Siostam Sruth Àisia (Syrris) a bha a' gabhail a-steach pumpa steallaidh, teasairginn agus colbh glainne. Bha an colbh glainne làn le CAL B agus VOSO4.XH2O air a ghluasad. Adactor leaba le pacadh 10 mL le sreathan 4 de enzyme (gach ceum anns a bheil 500 mg den catalyst) agus sreathan 3 de VOSO4.XH2O (chaidh gach aon de na sreathan le 500 mg den cataliz) a dhealachadh le sreathan cotan tana. Chaidh an reaact pacaid leabaidh a theasachadh aig 80 ° C agus chaidh a thionndadh le ìre sruth de 1.0 mL.min? 1. Chaidh ath-chuimsean sreathan leantainneach a dhèanamh le bhith a 'pumpadh fuasgladh isooctane (15 mL) de 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -hanol (0.1 M) agus acetate vinyl mar neach-tabhartais acile (0.1 M) tron ​​phaca leabaidh reactor aig ìrean sruthadh 0.1, 0.5 agus 1.0 mL.min? 1, a tha a 'freagairt ri amannan-còmhnaidh 100, 50 agus 10 min, fa leth. Air sgàth an ùine ath-bheothachaidh fhada ann am buidheann, chaidh an fuasgladh ath-chuartachadh anns an t-sruth leantainneach gus na toraidhean tionndaidh as fheàrr a dhèanamh. Chaidh cungaidhean de 20 μL a chruinneachadh bho toradh an reactor às deidh dhaibh a bhith a 'pumpadh an fuasgladh ath-fhreagarrach airson dà uair aig àm an àite-còmhnaidh agus an dèidh 21 h. Às dèidh sin, chaidh na h-albairean a thiormachadh le acetate ethyl gu fuasgladh 1.0 mL agus air a sgrùdadh le GC-FID.

  • Mion-sgrùdadh cromatagrafaidheachd

Fuasgladh Cinnidh agus Rùn Daonnan Cinnidh
1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) -ethanol GC-FID: (Shimadzu CG2010 - colbh sìol Gamadex - 225) 8 μL chaidh samples a chuir a-mach aig 117 ° C. Chaidh an àmhainn a theasachadh aig 2 ° C / min gu 150 ° C agus an uairsin air a chumail suas airson 5 min agus aig 30 ° C / min gu 200 ° C agus an uairsin air a chumail suas airson 1 min, le sruthadh 3.0 mL / min, agus modh meadhain sgairteil (Co-roinn: 20: 1).

  • Toraidhean agus deasbadan

Stèidhichte air an t-eòlas a bh 'againn roimhe air rùintean cinntigeach de dhìol-fhillte sec-phenylethanol, tha sinn air ionnsachadh air na bliadhnachan sin nach eil arco alcohols ort-substituichte cho reactive airson an rùn cinntidh. Bho tha 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) a 'gabhail a-steach luchd-àiteachaidh air an dà ionad ortho, bha sinn a' sùileachadh amannan freagairt fada airson a 'chruth-atharrachaidh seo. Tha sinn air tòiseachadh le bhith a 'sgrìonadh buaidh luchd-tabhartais acile air toradh an ath-fhreagairt nuair a thathar a' cleachdadh CAL B (N435) a tha air a mhilleadh gu malairt aig 60 ° C agus cyclohexane mar solasach airson latha 10 (Clàr 1).

Measadh Acyl donor airson rùn kinetic de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) air a mheadhanachadh le CAL-B air a ghluasad.

Inntrigeadh Acyl Donor (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 Isopropenyl acetate 44 99> 200
  • 2 Ethyl acetate 32 99> 200
  • 3 Vinyl acetate 26 95 54

Cumhachan ath-bheothachaidh: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) -ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), aitatat isopropenyl or vinyl acetate or ethyl acetate (1eqv) mar thiodhlacan acile, agus 60mg (20% w / v) de CAL B Novozym 435 (N435) ann an cyclohexane (3 mL) airson latha 10 aig 60 ° C, air a tomhas le modh GC-FID agus tomhas enantioselectivity stèidhichte air (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol agus na h-amannan gleidhidh eòrna co-ionann.



4. Dearbhaidhean agus comharran airson piobar Crizotiniban aon rud

Air an Lùnastal, thug 26, 2011, Rianachd Bidhe agus Drugaichean na h-Alba cead dha Crizotinib púdar (Xalkori) a bhith a 'làimhseachadh cansearan sgamhain àraid ceàrnach nach eil beag gu h-ionadail (gu ìre adhartach no gu ìre ionadail) a tha a' nochdadh gine neo-àbhaisteach lymphoma kinase (ALK). Dh'fheumadh aonta gum biodh deuchainn cruinneil companach ann airson fusion EML4-ALK. Sa Mhàrt 2016, dh'aontaich Rianachd Bidhe is Drugaichean na SA pigear Crizotinib ann an aillse sgamhain neo-bheag dearbhach ROS1-positive.

Mar a bhathas an dùil, bidh an toradh isopropenyl acetate a 'leantainn gu na toraidhean as fheàrr air an rèiteachadh cinideach de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2), a' ruighinn air an r-enantiomer acetylated a tha a dhìth ann an deagh atharrachaidhean agus roghnachadh àrd (Clàr 1, inntrigeadh 1). Tha coltas gur ann ann am bioyl acetate a bha cus reactive fo na h-atharrachaidhean a chaidh a dhealbh, a 'leantainn gu lùghdachadh de cho-mheas enantiomeric. Chaidh deuchainnean bàn a dhèanamh gus measadh a dhèanamh air an ath-ghluasad neo-challaideach agus gheibheadh ​​suimean beaga de deoch làidir (<10%). A thaobh acetate ethyl, gu h-iongantach, nochd e roghnachadh inntinneach le atharrachadh meadhanach (Clàr 1, inntrigidhean 3 agus 2 fa leth). A dh 'aindeoin gu bheil Clàr 1 a' toirt seachad na toraidhean airson an rùn cinntidh an dèidh latha 10, chaidh na h-ath-sgrùdaidhean a sgrùdadh anns a 'chiad latha 3 a h-uile 12 h agus an dèidh latha 3, gach 24 h. Is e na tha ri fhaicinn an leasachadh iomlaid air feadh nan làithean gu làithean 10 de fhreagairt. Chaidh ùine ath-sgrùdaidh eile a mheasadh cuideachd (latha 12) ach cha deach adhartas sam bith a dhèanamh air atharrachadh.

Gus feuchainn ris an ùine ath-bheothachaidh a lùghdachadh, b 'e aon de na ro-innleachdan measadh a dhèanamh air buaidh cuibhreannan nas àirde de thiodhlacan acile ach gu mì-fhortanach le luachan nas àirde agus an dà rud co-ionann ris an co-mheas enantiomeric a chaidh sìos bho> 200 gu 31, a' sealltainn gu bheil an eirmeachadh ceimigeach a 'gabhail àite. B 'e oidhirp eile a bhith a' sgrìosadh lipases eile ach cha deach toraidhean nas fheàrr a lorg an coimeas ris an CAL B (N435) a bha air a ghluasad gu bathar (Table S1 - Fiosrachadh taiceil).

Gus feuchainn ri lùghdachadh a dhèanamh air an ùine ath-fhada a fhuaradh airson an tsratstr sònraichte seo, chaidh teòthachd agus teasairginn eadar-dhealaichte a mheasadh.

Sgrìonadh solventach airson fuasgladh cinnidh de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol, a 'cleachdadh isopropenyl acetate a chaidh a thionndadh le CAL B. air a ghluasad.

Inntrigeadh T (° C) Àm an t-solmhaidh (Làithean) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 Acetone 5 ndndnd
  • 3 60 MTBE 5 ndndnd
  • 4 60 Tolùin 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexane 6 ndndnd
  • 6 60 Heptane 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooctane 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooctane 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooctane 5 44 99> 200

Cumhachan ath-bheothachaidh: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), isopropenyl acetate (2eqv) mar neach-tabhartais acile, agus 60mg (20% w / w) Novozym 435 ann an tuasgairean eadar-dhealaichte (3 mL, ACN - acetonitrile, MTBE - methyl ter-butyl ether), air a thomhas le modh GC-FID agus enantioselectivity a thomhas stèidhichte air (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol agus na h-amannan gleidhidh eòrra co-ionann.

Mar a chaidh a shealltainn air Clàr 2, am measg na h-uile solvents a chaidh a mheasadh airson an rùn a dh 'iarrar, chan eil iad a' taisbeanadh nan toraidhean as fheàrr a thaobh àm freagairt. Fo na cùmhnantan a chaidh a sgrùdadh, aig 70 ° C, is dòcha gum faodadh 45% de thionndadh (42% toradh) an dèidh 5 latha, lùghdachadh 50% air àm freagairt (Clàr 2, inntrigeadh 7). Tha fuasglaidhean eile mar acetone, MTBE, acetonitrile (ACN), toluene agus hexane, air fàilligeadh no droch bhuaidh a thoirt air atharrachaidhean. Aig teòthachd na b 'àirde, cha ghabhadh leasachadh sam bith air atharrachaidhean freagairt a bhith air a choimhead. Is e eisimeileachd heptane, a dh'fhaodadh leantainn gu toraidhean coltach ri seo, ach an dèidh sin faodaidh sinn seasmhachd nas fheàrr a thoirt dhuinn airson an enzym a tha air a ghluasad.

A dh 'aindeoin na thoraidhean math a gheibhear fo cho-dhùnaidhean cinntidh, tha 50% den toradh sgudail no feumar rèis a dhèanamh gus a bhith air a chleachdadh a-rithist ann an iomairt eile.

Stèidhichte air na toraidhean a chaidh a lorg airson an rùn cinntidh de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2), chuir sinn romhainn gluasad air adhart gus modh a leasachadh airson an DKR a bu chòir an enantiomer R acetylated a tha a dhìth a lìbhrigeadh 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) mar phrìomh thoraidhean. Tha an ro-innleachd seo stèidhichte air an deidh an dèidh DKR, gu bheil hydrolysis sìmplidh a 'leantainn ris an enantiomer a tha a dhìth, a dh'fhaodar a cheangal ris an taobh-slabhraidh tro mhodh-obrach àbhaisteach a bhith a' cur an àite aodach nucleophilic. Chaidh dà catalyst eadar-dhealaichte a dhearbhadh airson an adhbhair seo, vanadyl sulfate19-25 agus ruthenium catalyst Shvo.26-30

Chaidh na h-ath-sgrùdaidhean a dhèanamh aig 70 ° C, a 'cleachdadh acetate isopropenyl mar thiodhlacan acile agus an tionndadh air a sgrùdadh le GC-FID gach latha aig latha 5. Tha e cudromach a bhith mothachail nach eil an roghainn as fheàrr airson luchd-taic slabhraidh ghoirid airson DKR air a thomhas le catalyst vanadium, mar a chaidh aithris le buidhnean eile mar-thà. 20,22 A dh 'aindeoin sin, chuir sinn romhainn a bhith a' cumail isopropenyl acetate bho tha fios againn mar-thà gum bu chòir an rèiteachadh cinntidh a bhith mar ìre ceàrr den phròiseas againn agus tabhartas acile slabhraidh fhada, mar vinyl decanoate, àrdachadh eadhon nas motha na tìde an ath-fhreagairt. 31 Tha na toraidhean a gheibhear airson an rùn kinetic fiùghantach air an taisbeanadh air Clàr 3.

DKR de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) air a thionndadh le CAL-B air a ghluasad agus calaidhean rèisidh eadar-dhealaichte fo chumhaichean batch.

Rèiteachadh Inntrigidh Catalyst Conv. (%) eeprod (%) Tagh roghainn (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

Cumhachan ath-bheothachaidh: chaidh 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -hanol (0,1 M), isopropenyl acetate (0,1 M) mar thiodhlacan acile, ann an isooctane (15 mL) a ghiùlain le bhith a 'measgachadh a h-uile reactive agus catalyst air bat reactor. Chaidh a cho-dhùnadh le GC-FID agus chaidh tomhas-tomhais a thomhas stèidhichte air (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol agus na h-amannan gleidhidh eòrna co-ionann.


5. Deuchainnean clionaigeach airson piobar Crizotiniban aon rud

Dh'adhbhraich pigear Crizotinib tùr a chraobh-sgaoileadh no a dhaingneachadh ann an 90% de euslaintich 82 a 'giùlan an gine fusion ALK. Shùraich tumhair co-dhiù 30% ann an 57% de dhaoine air an làimhseachadh. Bha adenocarcinoma aig a 'mhòr-chuid dhiubh, agus cha robh iad riamh air smocadh no a bha roimhe a' smocadh. Bha iad air leigheas a dhèanamh le cuibheasachd de dhrogaichean eile mus deach iad le crizotinib pùdar, agus cha robh ach 10% a 'sùileachadh freagairt làitheil àbhaisteach. Fhuair iad cruth 250 mg Crizotinib dà uair san latha airson fad ùine de shia mìosan. Dh'fhuiling timcheall air 50% de na h-euslaintich sin co-dhiù aon taobh, mar nausea, vomiting, no a 'bhuinneach. Tha cuid de na freagairtean a th 'air crizotinib pùdar air mairsinn suas ri 15 mìosan.

Tha deuchainn Ìre 3, PROFILE 1007, a 'dèanamh coimeas eadar Crizotinib pùdar gu ceimotherapy dara loidhne àbhaisteach (pemetrexed or taxotere) ann an làimhseachadh NSCLC ALK-positive. A thuilleadh air an sin, tha deuchainn ìre 2, PROFILE 1005, a 'sgrùdadh euslaintich a' coinneachadh ri slatan-tomhais coltach ris a fhuair barrachd air aon loidhne de chemotherapy roimhe.

Tha crizotinib pùdar cuideachd air a dhearbhadh ann an deuchainnean clionaigeach de lympoma mòr-cheal neo-sglastaich a chaidh a sgaoileadh, agus neuroblastoma.

Anns a 'Ghearran 2016 chaidh an sgrùdadh J-ALEX ìre III a choimeasachadh alectinib le crizotinib pùdair NSCLC meatastatach ALK-positive gu crìch tràth oir bha anailis eadar-amail a' sealltainn gun robh mairsinn leantainneach nas fhaide le alectinib. Chaidh na toraidhean sin a dhaingneachadh ann an anailis 2017.

Mar a chìthear air Clàr 3, bidh am pròtacal rèisidh air a dhèanamh le cathan Shvo no vanadyl sulphate, a 'ciallachadh gu bheil còmhraidhean meadhanach a' dol a dh'ionnsaigh an deoch-làidir cuail a tha a dhìth. Tha e cudromach a thoirt fa-near nach robh an catalyst aig Shvo nas fheàrr na VOSO4, eadhon a 'toirt a-steach lùghdachadh air barrachd enantiomarra den toradh, a' sealltainn gum faodadh VOSO4 a bhith na roghainn inntinneach is nas saoire airson tuilleadh leasachaidhean. 19-25,32- 34

Às dèidh ar sgrùdaidhean o chionn ghoirid air cleachdadh VOSO4 airson DKR fo chumhachan leantainneach 31 chuir sinn a-steach na h-adhbharan ath-bheothachadh a chaidh a dhèanamh nas fheàrr airson sec-phenylethanol chun an fho-stàit againn 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol. San dòigh seo, chaidh an t-ath-fhreagairt a dhèanamh ann an siostam lùb dùinte mar thoradh air an ùine reusanta àrd a dh 'fheumar airson an ceum fuasglaidh cinntig. Ged nach do choinnich sinn ri neo-chòrdadh sam bith eadar CAL B agus VOSO4,19-25,32-34 mar a chaidh aithris le ùghdaran eile, chaidh reactair leabaidh leantainneach làn-lìonaidh a dhealbh gus am biodh ceithir sreathan den einnsear a chaidh a ghluasad agus trì seataichean de VOSO4 air an cur an dara taobh colbh glainne agus dealaichte gu corporra le sreath cotan tana. Tha na toraidhean a gheibhear fo amannan freagairt eadar-dhealaichte agus ìrean sruth air an nochdadh gu h-ìosal (Clàr 4).

Pùdar Crizotinib Raw (877399-52-5) hplc≥98% | AASraw-inntrigidh R & D

Sruth leantainneach DKR de 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol.

Inntrigeadh Flow Rate (mL.min? 1) Ùine Ath-bheothachaidh (làithean) Conv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

Cumhachan ath-bheothachaidh: Chaidh 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -hanol (2) (0,1 M), isopropenyl acetate (0,1 M) mar thiodhlacan acile, ann an isooctane (15 mL) a dhèanamh le bhith a 'pumpadh tron ​​leabaidh -aitear paca aig diofar ìrean sruth. Chaidh an colbh glainne a lìonadh le N435 agus VOSO4.XH2O air a ghluasad gu dà làimh gus am biodh reactair le leac 10 mL le sreathan 4 de einnsein (gach fèis anns a bheil 500 mg den catalyst) agus sreathan 3 de VOSO4.XH2O (gach aon sreath le 500 mg den chasgaiche) air an dealachadh le seataichean cotan tana. Chaidh an reaact paca leabaidh a theasachadh aig 80 ° C. Air a dhearbhadh le GC-FID agus enantioselectivity tomhas stèidhichte air (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol agus na h-amannan gleidhidh eòrra co-ionann.

Tha na toraidhean a tha air an taisbeanadh air Clàr 4 a 'sealltainn gu bheil an DKR air a thionndadh le Novozyme 435 agus VOSO4 nas èifeachdaiche a thaobh atharrachaidh agus ùine freagairt nuair a tha e air a thionndadh ann an suidheachadh sreathan leantainneach, mar a chaidh a sgrùdadh ann an inntrigeadh 6 (Clàr 4) S an Iar- Cha b 'urrainn dhuinn tuilleadh leasachaidh a dhèanamh air tionndadh freagairt a' meudachadh an ùine ath-bheothachaidh, rud a tha coltas gu bheil e na chuingealachadh anns a 'chùis shònraichte seo. Chan eil àrdachadh air an ùine-còmhnaidh le bhith a 'cleachdadh ìrean sruth ìseal a' ciallachadh gu bheil tionndadh nas fheàrr ann agus gum faodadh lùghdachadh beag air barrachd enantiomarra den toradh a bhith air a choimhead (inntrigidhean 7-9, Clàr 4). Aig 0.5 mL.min? 1 dh'fhaodadh leasachadh mòr a bhith air fhaighinn air tionndadh ath-fhreagairt an coimeas ris a 'phròiseas batch, tha e cudromach a bhith mothachail, a dh'aindeoin an ath-bheothachadh a chaidh a dhèanamh airson latha 5, is e an ùine a th' aig an neach-conaltraidh eadar ath-bheothaichean agus luchd-dìon nas lugha bhon a bhios e ag obair air siostam lùb dùinte. Is e buannachd eile a tha ann an DKR gu bheil an stuth tòiseachaidh a th 'air fhàgail comasach air rèismic ath-chleachdadh ann an iomairt eadar-dhealaichte às aonais tuilleadh purchaidh.


6.Tha co-dhùnadh de phùdar crizotiniban aon rud

Anns a 'cho-dhùnadh tha sinn air dòighean-obrach eadar-dhealaichte a leasachadh a thaobh a bhith a' dèanamh 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2), a tha cudromach eadar-mheadhanach airson cruth-pìob Crizotinib (1). Chaidh rùn kinetic a choileanadh le còmhraidhean fìor mhath agus taisbeanaidhean àrd fhad 'sa bha rèiteachadh kinetic fiùghantach, cuideachd fo chumhachdan batch a' toirt droch thoraidhean de dh 'atharrachaidhean le bhith a' dol thairis air an toradh. Fhuaradh tuilleadh leasachaidh ag eadar-theangachadh an rèiteachaidh kinetic fiùghantach gu protocol sruth leantainneach far am faodadh tionndadh a bhith air a leasachadh le deagh thaghadh fhathast.


7. Far a bheil e Ceannaich pùdar crizotinib?an aon rud

Is e AASraw aon de ghoireas legit airson taghadh, ma tha barrachd fiosrachaidh ann. feumaidh fios a bhith agad, ma tha Cuir fios thugainn.


0 leithid
Seallaidhean 2502

Faodaidh tu cuideachd toigh

Beachdan dùinte.